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受体拮抗剂昂丹司琼能抑制大鼠伏膈核(属边缘系统)的DA功能亢进,因此可能具有抗精神病作用;利培酮是5-羟色胺、多巴胺平衡拮抗剂(SDA),可阻断D2受体,治疗阳性症状,阻断5-HT
2A
受体,治疗阴性症状,阻断5-HT
2A
受体与阻断D2受体之比为25∶1,使锥体外系不良反应明显减小。
3.乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)
(1)中枢乙酰胆碱神经通路
最重要的胆碱能通路被称为基底前脑胆碱能通路,它包括中膈核、卧核、顶核、斜束的水平支、视前区的腹侧、视前大细胞核、红核、底核和豆状袢核。这一系统的胆碱能神经元发出广泛的神经纤维,向大脑皮层、海马、嗅球、杏仁核以及脑干投射;从楔状核、旁臂核、脑桥和延脑的背盖区有胆碱能纤维向脑干网状结构、丘脑和下丘脑投射;除以上放射状投射以外,胆碱能神经元还有一些区域内的环路,存在于皮层、豆状核-纹状体、嗅结节和视网膜。
(2)胆碱能受体
胆碱能受体有两种类型,即烟碱样受体(N受体)和毒蕈碱受体(M受体)。ACh与后者关系密切,故也有人将其称为毒蕈碱-乙酰胆碱受体。激活这一受体可引起两种不同的细胞内信号系统的活动,从而又将其进一步分为五种亚型,即M
1
、M
2
、M
3
、M
4
和M
5
。其中M
1
、M
3
和M
5
与通过Gq和G11与细胞内第二信使磷脂肌醇耦联,而M
2
则通过耦联蛋白Gi和Go与腺苷酸环化酶相耦联。N受体属于直接控制离子通道型受体。
(3)乙酰胆碱代谢
ACh的前体胆碱来源于食物,在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的作用下,胆碱接受乙酰基成为辅酶A。ACh在乙酰胆碱酯酶(AChE)的作用下降解而失去活性。
(4)乙酰胆碱系统异常
Ach在多个脑区内都有抗DA能效应,精神分裂症前驱期,DA能增加,出于平衡需要,Ach也代偿性增高,以遏制DA能效应。但Ach自身能引起阴性症状,因此主要表现为情感迟钝和行为退缩等症状;精神分裂症急性期,DA进一步增加,Ach失代偿,引起阳性症状,故此期主要表现为幻觉妄想等症状,并掩盖了Ach增高引起的阴性症状。如果这时不用抗精神病药治疗,抗胆碱药可使Ach进一步失代偿,恶化阳性症状。精神分裂症慢性期,用抗精神病药阻断DA能,治疗阳性症状,但增高的Ach恢复比DA慢,故此期主要表现为阴性症状和精神分裂症后抑郁。由于这时DA能已恢复正常,故再用抗胆碱药不会恶化阳性症状,而且能改善阴性症状。
拟胆碱药能辅助治疗阳性症状,通过抑制DA能而强化抗精神病效应。如氯氮平是部分毒蕈碱M
1
M
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受体激动剂,可能解释它对难治性阳性症状的有效性;此外抗胆碱药还能够改善阴性症状,拟胆碱能导致阴性症状或使原有的阴性症状加重,用M
1
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