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六预后及影响因素（第2页）

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等，但这些基因都是微效基因，孤独症或孤独症谱系障碍是个多基因共同作用导致的复杂疾病。

此外，还有研究表明表观遗传学机制与孤独症或孤独症谱系障碍的发生有关，另有约200个新突变与孤独症或孤独症谱系障碍相关。虽然基因突变少见，但是其致病效应较强。

总之，已有研究均表明孤独症或孤独症谱系障碍与遗传因素关系密切，是一个遗传因素和环境因素相互作用导致的疾病。但是，遗传因素如何导致该类疾病，易感基因的功能及其表达异常对脑发育有何具体影响，与孤独症或孤独症谱系障碍的症状间存在何种联系，遗传因素与环境因素如何相互作用而导致该疾病，均有待于进一步研究探讨。

（二）脑结构和功能异常

目前研究显示，孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在脑结构和功能的异常。在脑结构研究方面，研究显示部分孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在小脑发育不良、脑干缩小（包括中脑、脑桥、延髓）、杏仁核缩小、胼胝体缩小、海马缩小、侧扣带回缩小、整个大脑体积增大、侧脑室扩大、尾状核体积增加等。随访研究则表明，孤独症或孤独症谱系障碍患儿的脑发育轨迹不同于正常对照，在幼儿期，出现脑的过度生长，主要在额叶皮质、颞叶皮质、杏仁核，脑体积大于同龄正常发育儿童；但是随后脑生长速度明显减慢，在6～8岁时脑体积增大消失之后，脑体积则逐渐小于正常对照。静息态及基于任务刺激的功能磁共振研究表明孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在多个脑区的功能、功能连接及脑神经网路的异常。meta分析显示，与正常对照相比，孤独症谱系障碍患者在完成视觉任务时，丘脑、额内侧回激活增强，扣带回、枕叶激活减弱；在完成听觉语言任务时，右侧中央前回、左侧小脑山坡（leftdeclive）激活增强，双侧额上回激活减弱；在执行简单社会任务时，双侧颞上沟激活增强，左侧梭状回、右侧枕下回激活减弱；在执行复杂社交任务时，左侧额下回、左侧前、后中央回、左侧颞上沟激活增强，左侧额上回、右侧颞上回、左侧顶下小叶激活减弱。此外，孤独症或孤独症谱系障碍患儿还存在由颞上沟、梭状回面孔区（颞枕区下部）、杏仁核组成的面孔处理系统的功能失调（颞上沟处理目光注视相关的社会交流信息，梭状回面孔区与面孔的辨认和识别相关，杏仁核处理面部表情的社会意义）及由右上顶下小叶和额下回组成的与社会认知相关的镜像神经元系统的功能异常。孤独症或孤独症谱系障碍患儿脑白质发育也存在异常，包括连接不同脑区的白质及胼胝体异常。神经病理学研究则发现孤独症患儿双侧边缘系统神经细胞体积缩小，充添密度增加；在新小脑，浦肯野细胞不同程度缺失，部分伴有神经胶质增生的颗粒细胞缺失；脑干发育异常，面神经核和上橄榄体几乎完全缺失；海马和杏仁核存在细胞学异常等。

（三）神经生化因素

在各种神经递质中，有关5-HT与孤独症或孤独症谱系障碍的关系研究相对多，但研究结果不尽相同，包括：约13的孤独症患儿血5-HT水平增高，而且这种现象也存在于患儿的亲戚中；在孤独症患儿中，5-HT前体色氨酸的水平明显低于正常对照，但血清5-HT浓度没有显著差异；孤独症患儿皮质和丘脑的5-HT合成减少；孤独症患儿的5-HIAA水平与对照比没有显著差异等。还有研究报道孤独症患儿母亲的血浆5-HT水平明显低于正常儿童母亲，但研究结果不一致。

5-HT与儿童脑发育密切关系。除了作为一种神经递质，5-HT对脑发育具有神经营养因子样作用，还作为一种免疫调节剂调控免疫反应。5-HT系统的异常可能引发神经免疫反应，导致神经元连接的缺陷，使个体出现行为异常。

除5-HT外，还有学者探讨了多巴胺（DA）与孤独症或孤独症谱系障碍间的关系，但是除个别研究发现孤独症患儿脑脊液中DA代谢产物高草香酸（HVA）水平增高外，多数研究均未发现孤独症患儿脑脊液中DA代谢产物（HVA）水平的增高。因此，DA与孤独症或孤独症谱系障碍间的关系，还有待于进一步研究探讨。

近年来，因催产素与人类社交行为相关，有关催产素与孤独症谱系障碍关系的研究日益增多，但研究结果并不一致，有研究显示孤独症谱系障碍患儿血浆催产素水平低于正常对照，但也有研究显示两组间无显著性差异。部分研究显示血浆催产素水平与孤独症或孤独症谱系障碍儿童的症状相关。

除5-HT、DA、催产素外，还有研究发现孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在GABA与谷氨酸间的失衡。对孤独症患儿脑脊液中β内啡肽水平进行研究，未能得到一致结果。

（四）免疫学因素

既往研究显示部分孤独症患儿存在免疫系统的异常，其T淋巴细胞、辅助T细胞和B淋巴细胞数量减少，抑制-诱导T细胞缺乏，自然杀伤细胞活性降低，补体C4B蛋白的水平明显下降；孤独症谱系障碍患者白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子等炎性因子明显高于正常对照组；孤独症患者存在针对髓鞘蛋白、轴索蛋白、胶质纤维酸性蛋白的自身抗体。尸检发现孤独症谱系障碍个体脑内长期存在进行性的神经炎症，局部脑组织（如扣带回、颞中回等）的固有免疫细胞处于明显激活状态。孤独症谱系障碍患者脑脊液中免疫细胞、炎性细胞因子、自身抗体有不同程度的升高。因此，有学者提出免疫炎性假说，即由于中枢神经的炎症，导致脑神经发育障碍，引发孤独症或孤独症谱系障碍。

（五）母孕期不利因素

目前有研究显示，母孕期不利因素是孤独症或孤独症谱系障碍的危险因素，包括：母孕龄高，母亲怀孕时父亲年龄大，母孕期有先兆流产、病毒感染、吸烟、服用某些药物、羊水的胎粪污染、胎位异常、情绪不稳、宫内窘迫及出生时有难产或早产、出生窒息、低出生体重等。有研究显示，母孕龄≥35岁时，子代患孤独症的风险是母孕龄25～29岁者的1.3倍；母怀孕时，父亲年龄≥40岁，子代患孤独症的风险是父亲年龄25～29岁者的1.4倍；两个年龄较大的父母生育的第一胎患孤独症的风险比母孕龄20～34岁、父年龄

除以上因素外，还有研究发现孤独症或孤独症谱系障碍患儿存在氧化应激过程的异常。还有学者探讨肠道菌群、重金属、空气污染等与孤独症或孤独症谱系障碍间的关系，但尚未得到一致结论。

综上所述，孤独症或孤独症谱系障碍是一个与遗传关系非常密切的因素，环境因素也增加个体患病风险。该类疾病是遗传因素和环境因素相互作用导致的结果，但具体机制等还有待于进一步研究探讨。

三、临床表现

（一）起病年龄及形式

国内外研究显示，儿童孤独症或孤独症谱系障碍多起病于36个月以内。Meta分析显示，约23的孤独症患儿出生后渐起病，平均19.1个月开始关注，24.1个月首次就诊；约13的孤独症患儿经历了正常或相对正常的发育阶段后退行起病，出现语言、交往能力等倒退，退行出现时间平均为24个月。以退行形式起病的孤独症患儿脑电图异常率、癫痫患病率明显增高，言语发展也更差。BargerBD进行的Meta分析显示孤独症谱系障碍患儿总退行率为32.1%，平均退行年龄1.78岁，男、女性患儿出现退行的比例无显著性差异，孤独症患儿出现退行的年龄更早。

（二）主要临床表现

社会交往障碍、交流障碍、狭窄、刻板与重复的兴趣行为是孤独症的三大核心症状。DSM-5则将孤独症谱系障碍的症状合为两大领域：社会交流障碍和刻板重复的行为。现按照三大核心症状予以介绍。

1.社会交往障碍

社会交往障碍是孤独症或孤独症谱系障碍的主要症状之一，孤独症或孤独症谱系障碍患儿在社会交往方面存在质的缺陷，患儿缺乏社会交往的兴趣，缺乏社会交往的技巧和方法，情感交流和互动少，难以理解他人的情绪和想法，不能够根据社交情景和各种线索调整自己的社交行为。典型症状表现为：回避目光，对呼唤缺少反应，缺乏与人交往兴趣，难以理解他人情绪和想法，不懂得社交规则，不能够根据社交情景和线索调整自己的社交行为，难以建立友谊。但不同年龄、不同轻重程度的患儿，表现会有所不同。婴儿期起病的患儿回避目光接触，对呼唤、逗弄缺少反应，没有期待被抱起的姿势，或抱起时身体僵硬、不愿与人贴近，对母亲等人的声音缺乏兴趣，对主要抚养者常常不产生依恋，对陌生人常常缺乏应有的恐惧。幼儿期患儿除上述表现外，还缺乏与其他儿童交往或共同玩耍的兴趣，主动回避其他儿童，或可能有一定交往兴趣，但是以不适当的方式与其他儿童交往，如：搂抱、推搡其他儿童，不能与其他儿童建立伙伴关系。患儿尚存在共同注意的问题，难以响应他人的指引或难以通过指引引发他人对其感兴趣事物的注意。还常常不会与他人分享自己的快乐，遇到不愉快事或受到伤害时也常常不会向他人寻求安慰，对他人的身体不适或不愉快也不会关心和安慰，不会玩各种想象性和角色扮演性游戏。学龄期后，随着年龄增长及病情的改善，患儿上述症状会有所改善，但是仍然缺乏主动与他人交往的兴趣和行为，或愿意与人交往，但交往方式仍然存在问题，对社交常情常常缺乏理解，对他人心理及情绪常常缺乏正确理解和反应，不能根据社交场合调整自己的行为，因而难以被他人接受，也难以建立友谊。成年后，部分患儿对异性可能产生兴趣，但是因为缺乏交往技巧，对他人的兴趣、情感等缺乏适当的反应，对幽默等也缺乏相应的理解，难以建立恋爱关系和结婚。

2.交流障碍

交流障碍也是孤独症或孤独症谱系障碍患儿的主要症状之一，患儿同时存在言语和非言语交流障碍。其中，言语交流障碍更加突出，往往是引起父母关注、并带患儿就诊的最主要原因。

（1）非言语交流障碍：

孤独症或孤独症谱系障碍患儿非言语交流存在明显障碍，他们虽然用拉着大人手走向他想要的物品或用手指他需要的物品来表达需求，但是其他用于交流的表情、动作、姿势却很少。他们除了哭、笑等情感表达外，常常缺乏其他细腻的情感及其表达。他们常常不会用其他手势动作表示自己的想法，也常常不会用点摇头表达含义。

（2）言语交流障碍：

孤独症患儿在言语发展和交流方面存在明显缺陷，具体表现在：①言语理解能力受损：病情严重的患儿言语理解能力非常有限，但即使智力发育正常的孤独症患儿，对幽默、成语、玩笑等的理解也常常存在缺陷。②言语发育迟缓：孤独症患儿言语发育迟缓或不发育，也有部分患儿1～2岁前曾有表达性言语，但起病后，言语逐渐减少，甚至完全消失。既往有研究报道，约50%的孤独症患儿终生缄默不语。③言语形式及内容异常：对于有语言的孤独症患儿，其言语形式和内容也常常存在明显异常。他们可能存在即刻的模仿言语，重复他人方才说过的言语或问话；可能存在延迟的模仿言语，重复既往听到的其感兴趣的话语或广告词；可能会存在刻板重复的言语，如：重复问同一个问题，并常常自言自语说一些与周围情景无关的话。患儿语言组织能力差，语句之间可能缺乏联系，语法结构常常出现问题，难以描述一件事情，人称代词也常常分不清。④言语语调、语速等异常：孤独症患儿说话可能语调平淡，缺乏抑扬顿挫，可能都以问话的语调说话，可能语速很快或很慢，节律、重音等也可能存在异常。⑤言语运用能力受损：孤独症患儿常常不会使用已经学到的词汇表达自己的愿望，难以描述事情，有些患儿会用特定的自创短语表达特定的意思。少许患儿言语发育相对较好，能表达简单的愿望和要求，但也常常不会提出话题、维持话题，或仅靠刻板重复的短语进行交谈，反复询问或述说同一话题。

按照DSM-5诊断标准，孤独症谱系障碍患儿可以出现上述言语发展及交流障碍，但也可以不伴有言语发育迟缓。

3.兴趣狭窄及刻板重复的行为方式

孤独症或孤独患者谱系障碍患儿兴趣范围常常比较狭窄，行为常常刻板重复。他们可能过度关注或痴迷于某一感兴趣的物品或活动，如：纸盒、化妆品瓶、绳索、文字、车标、看广告、看天气预报、看转动的物品等，而对玩具、看动画片等正常儿童感兴趣的物品或活动缺少兴趣，对一些非生命物体，如纸盒、小瓶可能产生强烈依恋，常拿手中，如果被拿走，就会哭闹不安。他们还会以同一方式反复做同一件事情，如：重复开门，反复排列物品，坚持走同一条路线，坚持将物品放在固定的位置，长时间只穿固定的衣服，或只吃少数几种食品。如果环境或日常生活常规发生变化，他们会烦躁不安。他们对于各种感觉刺激或物体的一些非主要特性可能非常感兴趣，因此会斜眼看某个物品，聆听手指敲打物品的声音，闻他人的头发或衣服，摸光滑的表面等。他们还常常会出现各种奇特怪异的行为，如：重复蹦跳，将手放在眼前凝视、扑动，自身旋转，或用脚尖走路等。

（三）其他症状表现

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