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四诊断与鉴别诊断（第2页）

最早报道精神分裂症双生子研究结果的是Luxenberger，该研究发现，19对单卵双生子（MZ）中，均发生精神分裂症的有11对，同病率为58%；而在13对异卵双生子（DZ）中，无一同病。Kallman调查发现，MZ同病率为69%（120174），而DZ同病率为11%（34296）。在此后的研究中McGutftn发现，MZ精神分裂症的同病率为50%，而DZ为10%，前者明显高于后者。国内方惠泰报道了50对精神分裂症孪生子研究结果，MZ同病率为46.4%，DZ同病率为18.2%。尽管上述研究的具体数字有差别，但均发现MZ同病率比DZ同病率高3～6倍，提示遗传因素起主要作用。

3.寄养子研究

Heston首先报道了他的研究结果：将47名精神分裂症母亲所生的子女在其出生3天后与母亲及其家庭分开，寄养在健康的父母家庭环境中，同时将未患精神分裂症的父母所生的子女50人作对照组（成长环境与研究组匹配）。在这些子女36岁时进行评估发现，精神分裂症母亲的子女中有5人患精神分裂症，同时在这批子女中还发现有反社会人格、神经症性障碍等情况者22人；而对照组的子女没有人患精神分裂症，人格有明显问题者9人，两组有明显的差异。

4.分子遗传学研究

过去的30年，精神分裂症分子遗传学研究主要是通过连锁分析（已被用于受累倍增家族的调査）和疾病的候选基因（已被用于探査个别基因的多态性与疾病状态的联系），并形成较为公认的看法，即单个致病基因对精神分裂症发病作用很微弱，而成组的互动基因可导致较高的发病风险（70%～100%）。然而，明确疾病基因的染色体定位仍然是困难的，较为突出的问题有遗传内表型的不肯定，以及难以检测的大量微效基因的存在。

新一代测序技术的发展，包括单核苷酸多态性（SNPs）和拷贝数变异（CNV）等分子遗传学标记物的应用，以及全基因组关联分析（GWAS）和全基因组外显子测序（WES），寻找到更多的精神分裂症易感基因。已经报道的与精神分裂症相关的染色体区域包括：6q24-p22，6q13-q26，10p15-p11，13q32，22q12-q13，1q32-q41，5q31，6q25.2，8p21，8p23.3，10q22和10q25.3-q26.3等。

研究显示，精神分裂症遗传风险基因同样也参与了神经细胞的发育，这些特定的基因参与神经细胞增殖、迁移以及突触的形成。一些精神分裂症易感候选基因如

NRG1

、

DISC1

能够选择性地影响处于发育阶段前额叶皮质的剪接变体，而这些受影响的前额叶皮质则表现出明显的发育障碍。

随着大规模的基因组学研究，特定DNA变异和不同类型的风险等位基因受到更多的关注，并发现罕见的、重复的拷贝数变异（CNVs）是精神分裂症的高危因素。KirovG等对精神分裂症患者研究发现，稀有CNV中

MYT1L

、

CTNND2

、

NRXN1

、

ASTN2

基因对神经元功能起到重要的作用。同时发现，遗传风险基因呈现出多效性，即一个基因或等位基因可以影响多个看似不相关的表型。最近，由精神病基因组学协会精神分裂症工作组报道了一项纳入了36989例精神分裂症和113075名对照的GWAS研究，确定了108个与精神分裂症发病、治疗有关的位点，其中83个以前未曾报道过。与这些位点关联的基因包括DRD2相关基因、谷氨酸能活动相关基因（如

GRM3

、

GRIN2A

、

SRR

、

GRIA1

）、突触可塑性相关基因，另外，还包括与钙离子通道蛋白亚型相关基因（

CACNA1C

、

CACNB2

、

CACNA1I

）、组织相容性复合体（MHC）中多个高度相关的基因。

未来几年的重点将是确定更多罕见和常见的风险等位基因，特别是给个体带来更高患病风险的罕见变异等位基因。一个关键的挑战是确定遗传风险何时、何处以及如何影响大脑的发育和功能。运用遗传工程技术，在体外将从患者获得的多能干细胞和神经元细胞进行诱导，探讨神经元的机制成为可能。应用成簇的、规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）系统，可以引入风险等位基因，并将它们嵌入人的干细胞系，包括神经元的不同亚型（如谷氨酸和多巴胺能神经元）和神经胶质细胞，诱导这样的多能干细胞或祖细胞在体外衍生，可以部分地了解神经发育过程。然而，这些分化细胞是否可以形成类似于在体内的神经网络，目前仍不清楚。但是这样来源于患者的神经元细胞，可用于验证细胞是否对疾病具有固有的敏感性。若如此，这将提供有效的药物靶标，这类的细胞培养物将可用于药物筛选。

（二）环境危险因素

单卵双生子罹患精神分裂症同病率的不一致性提示，环境因素在精神分裂症发病中起着不可忽视的作用。这里主要讨论生物学方面的问题，社会因素将在后面讨论。

1.母孕期精神应激

母孕期经历精神创伤等应激性事件可导致子代出生时低体重、神经发育受损、成年后学习记忆能力下降，甚至出现焦虑、抑郁等表现。提示其发生可能是应激导致HPA轴系统过度激活或功能失调，过量糖皮质激素通过胎盘传递给胎儿，通过影响胎儿的糖皮质激素受体进而改变基因表达，引起中枢神经系统发育障碍

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