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二抗精神病药物的不良反应与防治（第3页）

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受体。它的5-HT

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的阻断大约是其阻断多巴胺作用的8倍。奥氮平的药理特性与氯氮平相似，但基本上没有氯氮平的粒细胞缺乏症不良反应。动物研究中发现奥氮平阻断苯环己啶（PCP）效应，PCP是一种N-甲基-D天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，诱发的症状在许多方面非常类似于精神分裂症的阳性、阴性症状和认知损害，提示奥氮平治疗精神分裂症的作用涉及谷氨酸系统。目前精神分裂症的谷氨酸功能低下病因学假说已经引起了精神病学界的高度重视。奥氮平常用治疗剂量：5～20mgd，高剂量可达30mgd。

不良反应：嗜睡是奥氮平引起的常见不良反应，呈剂量依赖性。体重增加不良反应很常见且明显，治疗10周后平均体重可增加4.15kg。锥体外系症状与剂量有相关性，有恶性综合征、暂时性催乳素升高的个案报告。估计约有2%服用奥氮平的患者会引起转氨酶升高。多数患者不需停药转氨酶就可恢复正常，但对于有肝脏疾病或含有会加重肝脏毒性风险因子的患者应慎用奥氮平，患者应用奥氮平时需监测血清转氨酶水平。

适应证：急慢性精神病，对首发和多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精神症状均有效；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；治疗双相障碍躁狂发作以及与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

药物相互作用：奥氮平对肝脏代谢影响很小。乙醇可增加奥氮平的吸收（>25%），导致嗜睡增加和发生体位性低血压。吸烟的患者可能需要较高的剂量，卡马西平和苯妥英通过诱导CYP3A中度降低奥氮平浓度（≤50%），西米替丁可能增高奥氮平的浓度。

4.喹硫平（Quetiapine）

喹硫平的分子结构接近于氯氮平和奋乃静，属二苯西平类化合物，有速释和缓释等剂型。口服后1～1.5小时达峰浓度，血浆蛋白结合率为83%。消除半衰期6.9小时，服药后48小时达稳态浓度。喹硫平有多种代谢途径，大部分为无活性代谢产物，95%以上以代谢产物排泄，不足1%以原形药排泄，食物和吸烟对代谢无明显影响。老年和肝肾功能损害的患者，药物清除率减低，需要降低剂量30%～50%。喹硫平对5-HT2、H1、5-HT6、α

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和α

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受体有很高的亲和性，与D2受体有中度亲和性，对D1受体有很低亲和性，对Ml和D4受体有极低亲和性。对不同精神分裂症动物模型（如多巴胺能和非多巴胺能行为模型）的深入研究显示喹硫平有很强的抗精神病作用。该药治疗阳性、阴性症状有效，引发锥体外系不良反应的危险性很小。对人体的研究提示喹硫平基本上没有锥体外系不良反应，但可引起催乳素浓度的暂时升高。

主要的不良反应是嗜睡、头晕和体位性低血压。此外喹硫平可引起甲状腺激素水平轻度降低，不伴有促甲状腺激素水平升高，这些改变尚未发现具有临床意义。对心血管系统无明显影响，偶尔出现QTc间期延长。喹硫平治疗剂量300～750mgd。

适应证：急慢性精神分裂症与精神病性障碍：首次发作或急性恶化的精神分裂症和分裂情感障碍患者；帕金森病伴发精神病性障碍或抗帕金森病药物引发的精神病性障碍；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；器质性精神病；易发生血泌乳素水平升高、锥体外系不良反应及迟发性运动障碍的精神分裂症患者。单独治疗或与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

相互作用：CYP3A4是喹硫平的主要代谢途径，如果合并使用影响该同工酶活性的药物，需要调整喹硫平的剂量。CYP2D6为喹硫平的次要代谢途径，喹硫平与CYPlA2、3C9、2C19或3A4没有相互作用，西米替丁和安替比林与喹硫平没有相互的代谢影响，苯妥英为CYP3A4诱导剂，能增加喹硫平清除率达5倍。锂盐、劳拉西泮（或其他苯二氮

类药物）、西米替丁、利培酮、氟哌啶醇、氟西汀和米帕明与喹硫平之间在药代动力学方面没有相互影响，不需调整剂量。合并使用硫利达嗪，使口服喹硫平清除率增加60%，需要调整剂量。

5.齐拉西酮（Ziprazidone）

齐拉西酮是一种苯异噻唑哌嗪型抗精神病药，有片剂与肌肉注射剂。口服吸收完全，达峰时间为6～8小时，生物利用度约为60%，与食物同服生物利用度增加一倍达100%，蛋白结合率>99%，多次用药1～3天达稳态，稳态时其消除相半衰期为6～10小时。齐拉西酮在肝脏被广泛代谢，在体内主要通过3个代谢途径清除，产生4种主要循环代谢产物：苯并异噻唑哌嗪（BITP）亚砜，BITP硫代酮，齐拉西酮亚砜及S甲基-二氢齐拉西酮。通过乙醛氧化酶还原是齐拉西酮代谢清除的主要途径。超过23的齐拉西酮通过这条途径代谢，临床上没有拮抗剂或诱导剂。齐拉西酮清除的第二条途径主要通过细胞色素P450酶CYP3A4氧化，其主要代谢产物药理活性不及母药的1%。不到1%的母药由尿液和粪便排泄。年龄，性别或肾功能损害对齐拉西酮药代动力学无明显影响。轻中度肝功能损害患者口服齐拉西酮后血药浓度比正常人升高30%，终末半衰期比正常人长2小时，在该类患者中使用应考虑降低剂量。

齐拉西酮是5-羟色胺2A和多巴胺D2受体的强拮抗剂，对5-HT

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和多巴胺D2受体的作用比值为11∶1。齐拉西酮对D3受体有强亲和性，对D4受体有中等程度的亲和性，对D1受体的亲和性较弱。齐拉西酮也是5-HT2c受体、5-HTlD受体的强拮抗剂，同时还是5-HT

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的强激动剂，并对NE、5-HT的再摄取具有中度抑制作用的优点。该药这些药理作用提示其对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、情感症状有治疗效果，且EPS较少。

美国食品药品管理局曾因为齐拉西酮延长QTc间期而延缓批准该药上市。早期对齐拉西酮治疗引起QTc间期延长比较关注，可能与该药代谢途径被几种常用的药物所抑制有关。这种药物相互作用可能导致严重的心脏复极延长，尖端扭转痉挛室速（torsadedepoint）和心源性猝死；其主要关键是在于使用了西沙必利（Cisapride）和羟苯哌啶醇（Terfenadine，特非那丁）治疗的患者。故齐拉西酮应避免与其他可能导致QT间期延长的药物合用，并纠正可能增加心律失常风险的电解质紊乱等情况。齐拉西酮与代谢抑制剂合用并未导致QT间期进一步增加。两项关于齐拉西酮合并治疗的较为系统的研究已进行6年，提供了相当多的有关安全性信息。使用该药物治疗应该进行基础心电图检查，并定期检查心电图。

适应证：精神分裂症和分裂情感性精神病；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

不良反应及安全性：主要不良反应为嗜睡、头晕、恶心和头重脚轻，偶有心动过速、体位性低血压和便秘。高剂量范围有与剂量相关的EPS发生。血清泌乳素水平与基线值无显著差异。与其他第二代抗精神病药物物比较，齐拉西酮引起体重增加轻微；对糖脂代谢亦无明显影响。

药物相互作用：齐拉西酮对CYP2D6、2C9、2C19、3A4、1A2酶的抑制作用很弱，与其他药物发生有临床意义的相互作用可能性较小。

剂量和用法：治疗急性精神分裂症患者，剂量为80～160mgd，分两次与食物同服。慢性患者或预防复发维持治疗为40～160mgd分次服用。齐拉西酮注射剂可用于控制伴急性躁动的精神分裂症患者，推荐剂量为每日10～20mg，根据需要最高剂量可达40mg。每隔2小时可肌内注射10mg；每隔4小时可注射20mg，最高剂量可达每日40mg。疗程一般为3天或3天以内。

6.阿立哌唑（Aripiprazole）

阿立哌唑是一种喹诺酮衍生物，口服吸收良好，达峰时间3～5小时，生物利用度87%，进食无影响，平均消除相半衰期为75小时。在肝脏该药经P450CYP3A4、2D6多重生物转换途径消除，药物之间可能通过细胞色素P450酶发生相互作用。代谢产物脱氧-阿立哌唑对D2受体具有亲和性。经研究，性别、种族、吸烟、肝肾功能对阿立哌唑的使用剂量无明显影响。

阿立哌唑的药理作用与第一代、第二代抗精神病药不同，为5-羟色胺-多巴胺系统稳定剂。阿立哌唑对突触后多巴胺D2受体具有弱激动作用，DA活动过高时可以起到下调DA的活动，治疗精神分裂症阳性症状。该药对突触前膜DA自身受体具有部分激动作用，对DA活动降低的脑区可以上调DA功能，治疗精神分裂症阴性症状和认知功能损害。

适应证：精神分裂症和分裂情感性精神障碍。阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状疗效与其他抗精神病药相当，可改善情感症状及认知功能。美国FDA还批准了阿立哌唑治疗精神分裂症青少年（13～17岁）、双相躁狂少儿（10～17岁）与成人双相躁狂：单一治疗或辅助锂盐或丙戊酸钠治疗。

剂量和用法：阿立哌唑的起始剂量为10～15mg，每日一次用药。治疗有效剂量为10～30mgd。研究显示在30mgd以上提高剂量，疗效并不增加。

不良反应及安全性：常见不良反应为头痛、困倦、兴奋、焦虑、静坐不能、消化不良、恶心等。可引起静坐不能且与剂量无明显关系，亦可见到其他EPS不良反应。阿立哌唑短期临床研究结果显示血清泌乳素水平与基线比较有轻度下降，长期研究未发现有泌乳素水平升高。阿立哌唑对脂代谢的影响不显著。

药物相互作用：阿立哌唑经P450CYP2D6和3A4酶代谢，该药与其他药物的相互作用主要与经此酶代谢的底物有关。若与此酶的抑制剂合用可提高阿立哌唑的血药浓度。阿立哌唑对肾上腺素α受体有拮抗作用。目前尚未发现阿立哌唑过量中毒的文献报告。

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