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四精神疾病的影像遗传学研究（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第二节

精神疾病的神经影像学基础

一、神经影像学简介

神经成像技术是指能观测脑结构和功能的任何成像设备、技术和方法。人脑解剖结构可以通过计算机辅助X射线断层成像以及磁共振技术获得，脑功能信息可以通过单光子发射断层摄影，正电子发射断层成像、功能磁共振成像、功能近红外成像脑电以及脑磁图等非侵入式成像技术获得。此外还有非侵入式神经成像技术，但主要用于观测动物的脑活动的动态变化。神经成像技术的迅速发展使人类能够观测人的认知活动和脑疾病引起的脑功能活动、脑网络和脑结构的动态变化，由此引起有关脑影像和脑认知知识近年来爆炸性的增长。然而，各种神经影像获取方法由于其成像原理和方法不同都有其各自的优点和局限性。目前无论是哪种成像模式，都只提供了某个时空段的信息。例如，功能磁共振成像具有毫米级的空间尺度，但是它的时间分辨率却是几百毫秒，甚至秒的量级；脑电和脑磁成像具有很高的时间分辨率但是定位的空间分辨率却在厘米数量级；电子显微镜有很高的空间分辨率，但只能观测很小的组织样本。因此，神经影像领域面临的主要挑战是没有任何一项脑成像技术能同时达到准确理解脑活动需要的空间和时间分辨率。新原理与新方法的研究仍然是脑影像领域的研究热点和核心，这方面的任何突破都将对脑与认知科学及神经精神疾病的研究必将产生深远影响。另外，如何对脑影像技术获得的数据进行有效定量地分析和可视化，以及如何将各方面散乱的信息集成一个有关脑如何发展、起作用及失去作用的有意义的全景图，以便能为临床和研究所利用，也成为脑影像研究所面临的重要挑战和发展方向。

神经成像技术的出现使人类可以直接无创性地“看到”大脑的解剖结构和功能活动，就像射电望远镜的出现推动了天文学的发展，显微镜的出现推动了生物学的发展一样，如今脑与认知科学的研究也有了自己的“望远镜”和“显微镜”。这一划时代的进展必将有力地推动人类去探讨大脑这个神秘的器官的各种功能。同时，神经成像已成为当今认识脑和保护脑，特别是各种神经疾病诊断的不可或缺的工具，对脑科学、神经病理学、认知科学和信息科学的研究有着举足轻重的影响，在临床上，脑成像对脑疾病的诊断和治疗有着重要的意义。

总之，神经成像技术的发展为揭示人脑在信息处理过程中的特有规律，加深对复杂脑疾病的病理机制的认识提供了新的证据，以期为临床诊断及治疗评价提供可靠与客观的生物指标。

（蒋田仔）

二、精神疾病的多模态磁共振成像研究

精神疾病的神经影像研究主要集中在磁共振成像研究，脑电、脑磁、功能近红外成像和正电子发射断层成像等方面的研究在文献中占比较小，所以，这里主要介绍精神疾病的磁共振影像研究方面的研究进展，包括结构磁共振成像、弥散磁共振成像和功能磁共振成像研究。

（一）结构磁共振成像

磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）研究使得在体准确评价精神疾病患者的脑结构成为可能，成为当前分析脑结构的主要方式。常用的指标包括脑灰质、白质体积、皮层厚度、皮层表面积等。皮层厚度反映了皮层功能柱内神经元、神经胶质细胞和神经纤维的大小、密度和排列，表面积则主要反映了皮层区域内功能柱的数量，灰质体积是皮层厚度和皮层表面积的产物。

结构磁共振成像技术在精神病学领域已经被广泛应用。研究发现精神分裂症患者的脑灰质体积异常几乎涉及所有皮质和皮质下结构。Shepherd等对32项精神分裂症结构影像的综述和Meta分析进行了再分析（meta-review），发现高质量的研究一致显示精神分裂症患者前扣带、额叶（尤其是内侧前额叶和额下回）、脑岛、丘脑、中央后回、内侧颞叶灰质体积减小，脑室和透明中隔腔体积增大，白质体积变化则仅见于胼胝体体积减小。ENIGMA精神分裂症工作组依据来自于世界范围内15家神经影像中心的2028名精神分裂症患者和2540名正常对照的脑结构影像数据进行了前瞻性的Meta分析。分析发现，与正常对照相比，精神分裂症患者海马（Cohensd=-0.46），杏仁核（d=-0.31），丘脑（d=-0.31），伏隔核（d=-0.25）和颅内体积（d=-0.12）明显减小，而苍白球（d=0.21）和侧脑室体积明显增大（d=0.37）。壳核和苍白球体积增加与疾病病程和年龄正相关，海马体积减小在未服药患者中更严重。

对皮层厚度的研究发现，精神分裂症患者皮层萎缩通常见于额颞叶、顶叶皮层，可见于儿童期起病患者、近期发作患者、首发患者，以及慢性患者。至今为止最大的一项首发未服药精神分裂症患者的研究发现，精神分裂症患者双侧前额叶和顶叶皮层多个脑区皮层萎缩（包括右侧背外侧前额叶皮层、左侧眶额皮层、左侧额下回、左侧中央前回和右侧中央前回后回），而双侧前颞叶、左侧内侧眶额皮层和左侧楔叶皮层增厚。皮层萎缩与精神分裂症阳性症状严重程度相关，与阴性症状、未治疗期长短无关。随访研究发现，5年后精神分裂症患者的广泛脑区出现皮层厚度萎缩，尤其是在双侧颞叶和左侧额叶皮层；但对首发精神分裂症患者的3年随访研究未发现患者皮层持续萎缩。此外，也有研究报道精神分裂症患者皮层表面积或皮层复杂度发生变化，比如，研究发现，精神分裂症患者左侧颞平面表面积减少引起的左右非对称性降低。

情感障碍患者也存在脑结构异常。两项Meta分析一致发现抑郁症患者前扣带皮层灰质体积减小。多次发作的患者中，还存在外侧前额叶皮层灰质体积减小。未服药抑郁症患者外侧前额叶皮层和双侧海马、海马旁回灰质体积减小。双相情感障碍的脑结构影像研究结果则常常不一致。Meta分析发现双侧额叶-脑岛皮层、前扣带皮层灰质体积减小。一项纳入了321名双相Ⅰ型患者和442名健康对照的已发表或未发表数据的跨国研究则发现双相Ⅰ型患者右侧侧脑室、左侧颞叶、右侧壳核体积增加。该研究发现服用锂盐和疾病病程是造成研究结果异质性的主要原因。服用锂盐会显著增加海马和杏仁核体积，疾病病程和大脑体积减小显著相关。研究还提示躁狂发作次数与前额叶功能降低及额叶灰质体积减小有关。一项为期6年的随访研究发现，与基线相比，在随访期至少有过1次躁狂发作的双相Ⅰ型患者，背外侧前额叶皮层和额下回灰质体积显著降低，而在随访期没有躁狂发作的双相Ⅰ型患者额叶灰质体积无显著变化。

如上所述，不同精神疾病患者的脑结构异常虽各有不同，但也有重叠。基于结构磁共振成像的发现，研究者提出表型相关的不同精神疾病可能有共同的神经生物学基础。Goodkind等进行了一项基于VBM研究的Meta分析，从脑结构影像角度来评价精神疾病患者和正常人局部脑区体积差异。该研究最终纳入了193项研究，包含7381名精神疾病患者和8511名正常人对照，涵盖了6种最常被研究的精神疾病，即精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁、物质滥用、强迫症和焦虑。研究发现，背侧前扣带皮层和双侧前脑岛在这6种精神疾病中一致出现灰质体积减小。这三个脑区形成了一个紧密相连的脑功能网络，该脑网络的灰质体积减小可能和精神疾病患者执行功能障碍有关。进一步分析提示，这些异常不可能是源于药物治疗或者共病的影响。

（二）弥散张量成像

作为一种非侵入性成像方式，弥散张量成像（diffusivetensorimaging，DTI）通过衡量水分子的扩散运动提供关于细胞完整性及其病理改变的信息。其最常用的衡量指标是扩散各向异性（fractionalanisotropy，FA），反映各向异性的程度。自从1998年Buchsbaum开创性的将DTI技术用于研究精神分裂症以来，采用感兴趣区分析、全脑体素分析和纤维跟踪分析方法，研究者已经发现多种精神疾病存在脑白质完整性异常。

解剖学研究发现精神分裂症患者存在少突胶质细胞和髓鞘化异常，提示其存在白质异常。DTI研究则提供了进一步证据。基于感兴趣区的研究和纤维跟踪研究通常关注于前额叶-边缘系统环路中的主要纤维束，如扣带束、钩束、弓状束、穹窿等，研究通常发现精神分裂症患者FA值降低。对全脑体素分析研究的Meta分析发现，精神分裂症患者左侧额叶和左侧颞叶深部白质FA值降低。在首发精神分裂症患者中也发现了相似的结果，即右侧额叶和左侧颞叶深部白质FA值降低；进一步纤维跟踪分析提示，主要受累纤维束涉及扣带束、下纵束、下额枕束和胼胝体。近来的两篇综述回顾了精神分裂症的DTI研究，探讨了DTI异常与患者症状的关系：Kanaan只纳入了影响因子4分以上的杂志上的文章，得到的最一致的阳性结果是胼胝体和前扣带FA值降低。胼胝体是主要的半球间联络纤维，它的功能紊乱在听幻觉和阴性症状中有特殊意义；前扣带是边缘环路的中心，其功能异常与精神分裂症的注意缺陷有关。而Kubicki等用了较宽松的纳入标准，得到的阳性结果最多的区域是额叶和颞叶以及联络这两个区域的纤维束（包括钩束、扣带和弓状束），前额叶白质各向异性降低与阴性症状、冲动性和攻击性有关；额颞叶连接纤维的FA降低与认知功能有关，如扣带与执行功能有关，钩束与描述性情境语言记忆功能有关。这些研究有助于理解精神分裂症症状及其认知功能障碍产生的脑结构基础。

情感障碍的DTI研究相对较少。基于感兴趣区的研究发现双相情感障碍患者额叶、扣带、枕叶深部白质FA值降低，受累纤维束包括胼胝体、前辐射、内囊和额枕纤维束。对10项基于全脑体素分析的DTI研究的Meta分析发现，邻近右侧海马旁回和右侧前扣带的白质FA值降低，提示参与情绪处理和情绪调节环路的脑区髓鞘化异常。抑郁症患者虽然也存在情绪处理和情绪调节异常，但DTI发现的结果与双相情感障碍患者不同。一项Meta分析纳入了11项基于全脑体素分析的抑郁症DTI研究，发现4个区域一致出现FA值降低，分别是：右侧额叶、右侧梭状回、左侧额叶和右侧枕叶。纤维跟踪显示主要受累纤维束包括右侧下纵束、右侧下额枕束、右侧丘脑后辐射和胼胝体膝部和体部的跨半球纤维。这些发现提示，抑郁症患者中连接前额叶皮层与皮层其他部位（如额叶、颞叶、枕叶皮层）和皮层下（杏仁核、海马）脑区的白质纤维完整性下降。也有研究探讨了抑郁症家族史和快感缺失与白质纤维完整性的关系。通过对比有和没有抑郁症阳性家族史的健康女性，研究发现阳性家族史者双侧扣带束FA值降低，尤其是左侧膝部前扣带；并发现快感缺失亚临床症状与双侧扣带束FA值降低有关。

（三）功能磁共振成像

功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）：是最常用的一种非损伤性的活体脑功能检测技术，其狭义概念主要指应用血氧水平依赖（bloodoxygenationleveldependant，BOLD）进行脑功能研究。其基本原理是人体受到刺激后，局部脑组织产生兴奋，动脉血（含氧合血红蛋白）流入兴奋脑区，脑组织局部含氧量增加，造成局部逆磁性物质增加，而周围组织因没有神经活动，氧含量不增加，局部主要为顺磁性物质，这样就构成了信号对比。传统的基于fMRI的脑功能研究多是基于任务激活的，即通过对比任务状态与对照状态脑区信号的变化来判定任务激发的脑活动。目前BOLDfMRI也被广泛用于静息状态脑功能的研究。由于fMRI的非侵入性，容易被精神疾病患者接受，可多次重复，这使得研究脑功能的发育性改变、脑功能随症状消长的变化、药物治疗及临床干预对脑功能的影响成为可能。目前，精神疾病脑功能成像研究的主要研究成果体现在以下几方面。

1.任务态功能磁共振成像

结合实验任务和功能磁共振成像，研究者从多个角度研究了精神疾病患者在执行认知、情绪任务时的脑激活模式，在不同精神疾病中获得了一些典型发现。

（1）工作记忆

工作记忆是一种短时储存信息的能力。基于灵长类动物单细胞记录和正常人脑影像学研究的证据，背外侧前额叶皮层（dorsolateralprefrontalcortex）是公认的工作记忆网络核心脑区。工作记忆障碍是精神分裂症患者常见的认知功能障碍，并被认为是精神分裂症思维紊乱的基础。精神分裂症患者工作记忆fMRI研究也多集中在背外侧前额叶皮层上，但研究结果不一致。与正常对照相比，精神分裂症患者额叶活动减弱、额叶活动增加或者额叶激活未改变，均有报道。有研究者提出一个“皮层无效性”模型（corticalinefficiency）来解释这种精神分裂症额叶高活动，该模型认为，精神分裂症患者为了维持和正常对照相似的工作记忆能力，需要额外的外侧前额叶皮层神经资源的投入。近期的一项Meta分析显示，精神分裂症患者和正常对照的背外侧前额叶皮层激活程度差异依赖于两组间工作记忆成绩差异。除了背外侧前额叶皮层之外，Meta分析也发现在执行工作记忆任务（n-back任务）时精神分裂症患者前扣带皮层激活降低，而额叶其他区域激活则代偿性增加。

（2）心理理论

心理理论指的是对自己和他人的信念、意图等心理状态的了解以及据此推断他人行为的能力。这种社会认知能力若出现损伤，会导致推理偏差和行为异常。多种精神疾病都存在心理理论障碍，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤独症等。

基于脑功能影像的研究发现，Frith等人认为内侧前额叶皮层前扣带皮层（medialprefrontalcortexanteriorcingulatecortex）、颞顶结合区（temporo-parietaljunction）以及颞极（temporalpole）是心理理论网络的核心脑区。其中，内侧前额叶皮层负责区分内在心理状态和外在物理状态，颞顶结合区和颞极参与处理他人思维活动的表征。2009年，Carriton等人对现有41篇心理理论影像学文献进行了定性分析，结果支持了这一观点，并发现眶额皮层（orbitalfrontalcortex）、后颞上沟（posteriorsuperiortemporalsulcus）也是心理理论网络的一部分。精神分裂症患者的内侧前额叶皮层、前扣带皮层、颞顶结合区、颞上沟等多个心理理论脑网络区域功能活动异常，但是异常的具体表现形式（增强或降低）尚无一致结论。

（3）情绪知觉与处理

情绪知觉与处理异常是精神疾病情绪障碍的一个重要方面。面部情绪是研究情绪处理的一种有效途径。面部情绪知觉异常，可见于抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症等多种精神疾病中。研究者通过Meta分析比较了抑郁症和双相情感障碍患者在面部情绪处理任务中脑激活区的异同，发现这两种疾病患者在处理面部情绪时脑边缘系统的活动都增加，但疾病特异性的异常则见于皮层、丘脑和纹状体。具体而言，双相情感障碍患者在处理面部情绪时腹外侧前额叶皮层激活降低，丘脑和纹状体激活增加；而抑郁症患者则表现为感觉运动皮层激活减弱。这些脑激活变化受面部刺激的情绪效价调节。研究者也通过Meta分析，比较了精神分裂症患者和双相情感障碍患者在完成面部情绪知觉任务中脑激活模式的差异，试图从情绪处理角度判断这两种精神疾病是否存在诊断相关的脑活动差异。和正常对照相比，双相情感障碍患者在面部情绪图片刺激状态下显示出海马旁回、杏仁核、丘脑过度激活，而情绪处理网络中的腹外侧前额叶皮层激活减弱，这与双相情感障碍患者情绪调节能力减弱的发现一致；精神分裂症患者则表现出情绪处理网络多个脑区的激活减弱，楔叶视觉处理区激活增加，提示异常的视觉信息整合可能是精神分裂症患者的核心缺陷。对比这两种精神疾病患者也发现，双相情感障碍患者丘脑激活更强，精神分裂症患者后部视觉联络皮层激活更强，提示了存在诊断特异性的脑激活模式。

（4）其他

目前精神疾病的任务态脑功能影像研究已经涉及了人的认知和情绪功能的各个方面。比如，基于任务态的功能磁共振影像研究还发现健康成年人和精神分裂症患者在执行认知任务时（包括延迟匹配任务、工作记忆任务、AX-持续操作任务、stroop任务），都激活了一个以外侧前额叶皮层和前扣带皮层为核心的认知控制网络，然而精神分裂症患者外侧前额叶皮层、前扣带、丘脑背内侧核激活程度较弱，其余前额叶皮层激活则代偿性增加。这些研究发现不仅有助于寻找精神疾病患者异常行为学表现背后的神经基础，从而发现诊断、鉴别诊断的影像学标记，并且也有助于理解精神症状产生的神经机制。比如，一项针对抑郁症静息态脑血流和情绪诱发任务fMRI研究的Meta分析发现，抑郁症患者静息态双侧丘脑枕核脑血流活跃程度显著高于正常对照；负性情绪刺激诱发抑郁症患者的杏仁核、脑岛和背侧前扣带皮层产生较强的反应，诱发其背侧纹状体和背外侧前额叶皮层产生较弱的反应。研究者进一步提出了一个两阶段模型来解释负性偏倚产生的神经基础，即抑郁症患者在情绪基线时枕核的高活动性首先强化了警觉网络（saliencenetwork）对负性信息的响应，然后可能由于纹状体多巴胺活动水平下降，这些感觉刺激不能通过皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路传递至背外侧前额叶皮层，导致患者不能准确地处理和评估环境信息。

2.静息态功能磁共振研究

基于静息状态的脑功能磁共振成像是fMRI技术的一种应用形式。所谓静息状态（restingstate），是指清醒的休息状态或无任务状态。与传统的基于任务状态的fMRI研究不同，在数据扫描时参与者不需要执行复杂的认知任务，只需要保持全身放松，不进行任何系统的思考即可。由于其无须复杂的实验设计、实际应用的方便，更容易被精神疾病患者接受，因此近几年持续受到研究者的关注。在静息状态下，BOLD信号存在自发低频振荡（

常用的研究低频振荡的属性方法有低频振荡振幅（amplitudeoflowfrequencyfluctuation，ALFF）方法及比率低频振荡振幅（fractionalamplitudeoflowfrequencyfluctuation，fALFF）、COSLOF（crosscorrelationcoefficientsofspontaneouslowfrequency）指数方法、局部一致性（regionalcoherence，ReHo）方法、静息状态下偶然自发激活的检测方法等。ALFF和fALFF方法是从频域角度考察低频振荡振幅；COSLOF和ReHo均是考察脑区内部体素时间序列的相关性，因此可称为区域内的连接度量。这些方法已经分别被用于检测静息状态下注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症低频振荡信号的异常。Hunter等人通过提取静息状态下听觉区比较活跃的时间点（该时间点上“体素取值超过该体素时间序列均值2倍标准差”的体素数目超过感兴趣区体素总数的2.5%），发现了静息状态下听觉区与前扣带回的协同自发活动。这种静息状态下偶然自发激活的检测方法可能对精神分裂症有着特殊的意义，如幻听的检测。这些方法在精神疾病中的应用可参阅最近的综述文章。

（宋明周媛）

三、精神疾病的脑网络组学研究

脑的不同区域具有相对不同的功能，但要完成一项哪怕是非常简单的任务时也总是需要人脑多个不同的功能区域相互作用、互相协调，共同构成一个网络来发挥其功能，也就是说，大脑的功能执行总是依赖于多个脑区之间广泛地交互。因此，从网络的角度来研究人脑的功能是极为必要的。从脑网络角度来研究精神分裂症缺陷的机制，可追溯至20世纪末。Goldman-Rakic等早在20世纪末就意识到精神分裂症患者工作记忆缺陷可能源于脑网络异常。随着结构和功能影像学技术的发展、行为学和神经心理学研究的深入，在近十来年的基于脑影像的功能连接研究中不断表明精神分裂症是一个连接异常的疾病。功能连接度量空间上分离的不同脑区间时间上的相关性和功能活动的统计依赖关系。Sporns于2004年进一步提出关于功能连接的更精确的定义：“在解剖连接限定的范围内，神经元或神经元团块的非线性动态活动引起的活动依赖模式”。许多的研究表明：精神分裂症是一种失连接症，即精神分裂症的症状及表现并不是源于单一脑区的病理改变，而是由于多个脑区交互作用发生了异常。越来越多来自fMRI和DTI的研究支持了这一观点。关于精神分裂症的功能连接研究大体上可以分为基于重要感兴趣区域、局部子网络、全脑的功能连接和网络拓扑结构研究。

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