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2.妊娠和哺乳
SSRIs是最常用的抗抑郁药物,在育龄妇女或怀孕期间也是如此。怀孕或计划怀孕妇女应与医生咨询是否继续服用SSRIs。需要权衡药物治疗的获益与不治疗的风险,因为怀孕不能防治严重的疾病。2005年FDA建议,帕罗西汀的妊娠类别从C到D,增加了帕罗西汀的处方信息的警告部分。仅限于怀孕头3个月的数据表明,新生儿心脏缺陷增加,大多是房间隔或室间隔缺损。因此,在妊娠的前3个月或计划在近期怀孕的患者不推荐使用帕罗西汀。
母亲孕20周后服用SSRIs治疗的另一个可能不良反应是新生儿持续性肺动脉高压,这和婴儿该病的发病率以及死亡率增加相关。建议医生考虑是否第6~9个月逐渐减少SSRIs类药物,但不知道是否应在怀孕的最后3个月停止治疗以避免这个问题。此外,需要权衡不治疗的风险。例如,未经治疗的抑郁症孕妇有产科并发症、早产和先兆子痫的风险更大。这些新生儿更大的风险是出生时体质量低、活动和互动行为减少、烦躁不安增加,并表现出语言延迟和行动上的困难。
SSRIs在母乳中的水平不同,关于到达婴儿的相对剂量各文献中的研究结果不同。现有数据汇总结果,哺乳期暴露于帕罗西汀或舍曲林的婴儿检测到或血浆药物浓度升高的风险最低,而暴露于氟西汀似乎婴儿的风险较高,中等剂量的西酞普兰在帕罗西汀与氟西汀的中间。总之,母乳喂养的积极影响大于SSRI对婴儿的药理作用的风险。如果产后期开始使用SSRI治疗,因避免选用氟西汀,因其活性代谢产物去甲氟西汀更大的程度排泄到母乳,其半衰期长达1~2周,而且在母乳喂养的婴儿有蓄积效应。
3.儿童用药
儿童和青少年使用SSRIs类抗抑郁药一直是有争议的。很少有研究显示这些药物使用有明显的好处。然而,一些抑郁和焦虑的儿童和青少年使用这些药物表现出良好的疗效。在减轻儿童和青少年抑郁障碍的症状方面,氟西汀显示了最一致的结果。舍曲林已被证明对这一人群的社交焦虑障碍有效,特别是当联合认知行为疗法时。鉴于年轻人群中抑郁和焦虑不予治疗的潜在负面影响,以及儿童和青少年对药物治疗反应的多方面的不确定性,使用任何SSRIs类药物均应该在综合管理患者的情况下进行。
三、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs)一词囊括了同时阻断5-HT和NE再摄取蛋白从而发挥治疗作用的一类抗抑郁药物。SNRIs也称为双通道阻滞剂,有时广义的包括TCAs,如氯米帕明、丙咪嗪、阿米替林。区别SNRIs和TCAs的是其选择性,SNRIs对其他受体的活性很低,尤其胆碱受体、组胺受体及α和β肾上腺素受体。这种区别是SNRIs在安全性上优于TCAs的主要原因。SNRIs的临床优势主要基于作用于两种单胺类递质抗抑郁作用大于作用于其中任一种单胺类递质的假说。治疗作用的增加可能是由于加速了突触后神经元信号传导,并且同时激活两条细胞内信号通路,增强对相关基因的激活效应,如脑源性神经营养因子,或者简单地说,广泛作用于抑郁症的各种靶症状。
(一)文拉法辛和去甲文拉法辛
1.药理与代谢
文拉法辛(venlafaxine)和去甲文拉法辛(desvenlafaxine)属于双环苯乙胺类化合物,与其他的抗抑郁药和抗焦虑药结构不同。在20世纪70年代末首次合成,发现该药能阻止体外5-HT和NE的摄取,对5-HT转运体有更大的亲和力。与三环类抗抑郁药不同,其对毒蕈碱、组胺、α和β肾上腺素突触后受体几乎没有亲和力。从而预测文拉法辛与原有的双重再摄取抑制剂具有相同的抗抑郁活性(如阿米替林、氯米帕明),而安全性和耐受性则类似于SSRIs。
文拉法辛抑制5-HT和NE摄取的亲和力存在剂量-效应关系。具体地说,文拉法辛在最低治疗剂量(75mgd)时本质上是SSRIs,进一步增加剂量时才会发挥NE能效应。在较高剂量时,文拉法辛体外试验已经显示出三重摄取抑制剂的作用,轻微抑制DA的再摄取;其活性代谢物去甲文拉法辛具有类似作用。然而,在通常剂量时,对DA再摄取可能没有抑制作用(这两种药物DA再摄取的活性远远低于舍曲林)。
口服文拉法辛和去甲文拉法辛在胃肠吸收良好,在肝脏进行首过代谢。文拉法辛治疗期间,去甲代谢物比母药积累更高的血药浓度(比母药高2倍)。所以起作用的主要成分为去甲文拉法辛。与食物同服减慢速释剂型吸收速度,但不影响总体吸收,对于缓释剂型或者去甲文拉法辛无明显影响。文拉法辛速释型2~3个小时达峰,缓释型5.5个小时达峰,代谢物去甲文拉法辛9个小时达峰。与速释剂型相比,缓释剂型峰浓度较低,血药水平曲线较平直。在去甲文拉法辛治疗期间,其达峰时间约为7~9个小时。与文拉法辛缓释剂相比,以琥珀酸盐存在的去甲文拉法辛显著增加药物的生物利用度。
文拉法辛和去甲文拉法辛在75~450mgd的剂量范围内呈线性药代动力学特点。主要由肾排出。文拉法辛和去甲文拉法辛半衰期分别为4个小时和10个小时。两药的血浆蛋白结合率低(治疗浓度时结合率为25%~30%)。肝病和肾病患者清除率低,剂量应下调。对于存在严重肝肾疾病患者的治疗尚缺乏相关研究。没有必要基于年龄调整剂量,但是对于老年患者,推荐低剂量起始,缓慢加量。
2.临床应用与不良反应
文拉法辛可用于治疗抑郁症、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍和惊恐发作。去甲文拉法辛只有抑郁症这一适应证。
文拉法辛推荐起始剂量为75mgd,是治疗抑郁症的最低有效剂量。速释剂有25mg剂型,应与餐同服,每日2~3次。缓释剂有75mg和150mg剂型。去甲文拉法辛的最低治疗剂量为50mgd,剂型有50mg和100mg。文拉法辛缓释剂和去甲文拉法辛可以在晨起或晚上服用,可不与食物同服。不管何种剂型,文拉法辛150mgd的治疗剂量是最常见的。当中度剂量的治疗无效时,如果患者能够耐受,可以进一步增加至375mgd。然而,文拉法辛缓释剂的最大推荐剂量为225mgd,因为缺乏每日顿服更高剂量的循证依据。尽管有人担心肾上腺素能活性增强可能会加剧焦虑,但是对于伴有焦虑症状的抑郁症文拉法辛同样有效。去甲文拉法辛有效剂量为50mgd~400mgd,上市时推荐的日剂量为50mg,没有任何证据表明更高的剂量有更好的疗效,在200mgd和更高剂量时耐受性较差。
文拉法辛缓释剂在1999年被FDA批准用于广泛性焦虑障碍的治疗,抗焦虑作用显著优于丁螺环酮。对于伴有焦虑的抑郁发作患者,文拉法辛的抗焦虑疗效也得到证实。有许多初步研究显示,文拉法辛可以用于各种其他心境和焦虑障碍如经前期烦闷障碍,以及注意缺陷多动障碍及其他精神病性障碍。
文拉法辛的安全性和耐受性类似于SSRIs,因不良事件的中断治疗率分别为9%和7%。恶心是最常见的不良反应。恶心的发生率约为35%,较SSRIs多见。恶心在治疗的前几周内渐减轻,可能是因为5-HT3受体脱敏。使用缓释剂型及与餐同服能减少恶心的发生率和严重程度。低剂量起始(37.5mgd)也可能有助于减轻恶心。治疗引起的严重恶心可以选用选择性5-HT
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受体拮抗剂或米氮平进行治疗。与SSRIs一样,文拉法辛具有性功能障碍的不良反应,主要是性欲下降、高潮延迟或者射精困难,发生率可能为30%~40%。其他常见的(>10%)的不良反应包括头痛、失眠、困倦、口干、头晕、便秘、乏力、出汗和紧张不安。高剂量文拉法辛治疗与血压持续升高的风险有关。此外,文拉法辛治疗双相抑郁的转躁率较高。
文拉法辛是最常见发生停药反应的抗抑郁药之一。该综合征的特征是快速减少或突然停药时各种不良反应的群集,包括头晕、口干、失眠、恶心、紧张不安、出汗、厌食、腹泻、困倦和感觉异常。缓释剂型不影响药物清除的半衰期,不降低停药症状出现的风险。要告知患者,文拉法辛治疗不应该突然停药,甚至停药几天之后仍有可能出现撤药反应。建议只要有可能,停药时应缓慢减量(例如每周减量不超过37.5mgd)。有时部分剂量用缓释制剂替代,可以帮助渡过减量期。
文拉法辛在肝内主要由细胞色素CYP2D6同工酶代谢,因为母药和主要代谢物几乎等效,抑制此酶的药物通常并不影响治疗效果。文拉法辛本身是一个弱的CYP2D6抑制剂,可升高地昔帕明或利培酮水平。体内或体外研究发现文拉法辛对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制作用弱或无抑制作用。由于药效学相互作用的风险,文拉法辛禁忌与MAOIs合用。服用MAOIs应当在停用文拉法辛治疗7天后。文拉法辛与第二代抗精神病药物、苯二氮
类、锂盐和抗惊厥药物合用的数据极少,因此,与这些药物合用时应根据临床情况判断。
(二)度洛西汀
1.药理与代谢
度洛西汀(duloxetine)是一种丙胺化合物,在20世纪80年代首次合成,该药的研发团队也曾鉴定出盐酸氟西汀。和氟西汀一样,度洛西汀对5-HT再摄取抑制作用强,与毒蕈碱受体、组胺受体和α、β-肾上腺素能受体无亲和力。不同于氟西汀的是,度洛西汀对NE的再摄取的抑制作用也相对较强,离体研究发现,度洛西汀的拟NE能作用比文拉法辛更强,这就预示着度洛西汀产生双重再摄取抑制的绝对剂量低于文拉法辛。
度洛西汀口服吸收良好,达峰时间约3个小时。度洛西汀无活性代谢产物,在20~120mg剂量范围内呈线性药代动力学特点,口服给药3天达稳态浓度,清除半衰期为12个小时。血浆蛋白结合率约90%,经肝脏代谢后,主要经肾脏排泄。度洛西汀中度抑制CYP2D6同工酶。
2.临床应用与不良反应
常用剂型有盐酸度洛西汀肠溶片(20mg)或肠溶胶囊(30mg、60mg)。FDA在2004年批准度洛西汀治疗抑郁症,其他适应证还包括广泛性焦虑障碍、纤维肌痛、糖尿病外周神经病变相关的疼痛。常用治疗剂量60~120mgd。最常见的不良反应有恶心(22%)、口干(16%)、疲乏(11%)、头晕(11%)和困倦(8%)。性功能障碍的发生率与SSRIs相近。值得注意的是,度洛西汀恶心的发生率与氟西汀、帕罗西汀相当。而药物对尿失禁、排尿困难、尿潴留的潜在作用,在抑郁症患者的研究中并不常见。尚不能确定与其他新型抗抑郁药比较,度洛西汀持续使用时出现这些现象的相对风险。度洛西汀可轻度增加休息时的脉搏(每分钟大约增加2次),增高平均约2mmHg的血压。值得注意的是,在与安慰剂相比,度洛西汀治疗期间,约有1%的患者出现持续的血压升高。但血压升高的风险与剂量增加无相关性。这提示文拉法辛治疗期间出现的血压升高或许不是简单的双重再摄取抑制所致。从理论上来讲,与单胺氧化酶抑制剂相互作用可有潜在的致死风险,指南建议遵从文拉法辛治疗的原则。
(三)米那普仑
1.药理与代谢
米那普仑(milnacipran)被称为双通道再摄取抑制剂,但其机制可能与文拉法辛相反。米那普仑对NE再摄取的抑制能力大约是其抑制5-HT再摄取能力的5倍左右。因此最低治疗剂量(50mgd)的米那普仑可以被看作是选择性的NE再摄取的抑制剂,随着药剂量增加(如250mgd),其对5-HT再摄取的抑制能力逐渐显现出来。和其他SNRIs类药物一样,米那普仑对胆碱能受体、组胺受体、α或β肾上腺素能受体没有亲和力。
米那普仑的半衰期约8个小时,且在50~250mgd剂量范围内呈线性药代动力学特点。药物经由肝脏代谢,且没有活性代谢产物。米那普仑主要由肾脏排泄。经口服给药,大多数米那普仑是具有生物学活性的,仅有13%与血浆蛋白结合。尽管尚无广泛研究,但米那普仑被认为不是任何CYP同工酶的强抑制剂。
2.临床应用与不良反应
批准米那普仑作为抗抑郁药的国家并没有要求其完成大规模的安慰剂对照试验,因此,它的疗效并没有很好的得到验证,文拉法辛或度洛西汀也是如此。有研究表明,米那普仑和丙咪嗪疗效相当,50mgd时比阿米替林效果差,200mgd时和阿米替林效果相当,200mgd时比氯米帕明效果差或差不多;与SSRIs类药物对比的临床试验倾向于米那普仑用于治疗抑郁症状严重的患者。
与TCAs相比,米那普仑抗胆碱能和抗组胺能的不良反应更少;另外胃肠道的不良反应要比SSRIs更少。发生率高于SSRIs的不良反应主要包括头晕、出汗和排尿困难。在性功能障碍的发生率方面,特别是与SSRIs相比,既没有前瞻性的数据,也没有任何专家意见可供参考。同样地,过量使用的潜在危害也没有系统地研究过。像其他再摄取抑制剂一样,不能同时处方米那普仑和MAOI。
四、其他新型抗抑郁药
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