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二抗精神病药物的不良反应与防治（第2页）

、5-HT2B、α-肾上腺素和胆碱受体有亲和性，与D2受体的亲和性相对较低。氯氮平对5-HT2受体亲和性较高，也具有5-HT

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激动作用，因此可抗焦虑和抗抑郁。对组胺H1型受体和乙酰胆碱毒蕈碱样M1受体的强亲和性，以及对σ受体的低亲和性等多受体作用特点，显示其临床作用的广谱性及产生多种不良反应的特点。氯氮平因引起低血压与镇静，应从低剂量开始（12.5～25mgd），以隔天25或50mg的速度增加。氯氮平与之前已用的一个抗精神病药合用时，交叉药物滴定的原则是氯氮平剂量达到100mgd时，应减少以前药物的剂量。典型的目标剂量为300～600mg天。药物血清浓度超过350ngml时会有较好的治疗效果。对治疗无反应的案例应测定其药物浓度水平，治疗期间对其疗效反应的评估时间要比大多数药物长，有些患者需要3～6个月才能出现疗效。如果氯氮平连续治疗6个月仍无疗效，可缓慢增加至最大剂量900mg天。

治疗适应证：①难治性精神分裂症患者；②出现严重迟发性运动障碍的精神分裂症患者；③分裂情感性障碍、难治性躁狂和严重精神病性抑郁症；④小剂量（25mg天）用于帕金森病和因多巴胺激动剂所致精神障碍患者的治疗。

氯氮平的风险与不良反应，及其处理措施如下：

粒细胞缺乏症：在氯氮平治疗的第一年内粒细胞缺乏症的患病率可达0.8%，治疗的前3个月最多见。通过血液系统的监测已使粒细胞缺乏症所致的死亡人数明显下降。氯氮平治疗的头6个月需每周检查白细胞计数，之后每两周检查一次。目前已建立了以白细胞和中性粒细胞绝对数计数为基准的严格规范用药指南（表28-2）。

表28-2对服用氯氮平治疗的患者血液学监测指南

如粒细胞缺乏症病情继续进展，应立即请血液科专家会诊。采取隔离措施和预防性应用抗生素以预防感染。粒细胞集落刺激因子可用于缩短粒细胞缺乏症的患病持续时间。尽管锂盐可使白细胞数目增多，但它不能用来治疗或预防氯氮平引起的粒细胞缺乏。一旦患者服用氯氮平后导致粒细胞缺乏，以后不应再使用该药。氯氮平禁用于患有骨髓及外骨髓增殖障碍的患者，以及活动期结核或人类免疫缺陷病毒感染所致免疫功能受损的患者，因为这些情况会增加患粒细胞缺乏症的风险。氯氮平也禁与引起骨髓抑制的药物如卡马西平等合用。

氯氮平很少引起EPS。需注意氯氮平有引起恶性综合征（NMS）的风险，事实上也确实有单用氯氮平引起NMS的报道。服用氯氮平的患者如果有发热症状时需注意排除是否有感染，粒细胞缺乏或NMS等情况。

镇静是氯氮平最常见不良反应，在用药早期这一反应尤其明显。减少药物剂量，耐受此不良反应后或在临睡前给药通常可减轻镇静作用。

心血管作用：大多数患者服用氯氮平后会引起低血压和心动过速。此外有氯氮平引起致命性心肌炎和扩张性心肌病的罕见报道。心肌炎通常发生在开始使用氯氮平治疗的头三个星期以内，但扩张性心肌病要几年以后才会有明显临床表现。尽管这种情况很罕见，但研究报道由氯氮平引起心肌炎和扩张性心肌病的发生率要高于其他抗精神病药。

体重增加：是氯氮平很常见的不良反应，可使患者体重增加10%或更多。一项自然观察研究发现氯氮平要治疗4年以后体重才停止增加，且体重增加无剂量相关性。大量研究证实第二代抗精神病药物物会引起高血糖，血脂障碍及代谢综合征。使用氯氮平治疗需对体重和其他代谢指标进行监测，必要时进行干预。

流涎：13服用氯氮平的患者会引起夜间睡眠时出现明显的流涎。但由于氯氮平本身有很强的抗胆碱作用，故不可使用抗胆碱能药物来控制流涎症状。

癫痫发作：氯氮平可致癫痫发作，呈剂量依赖性。大多数氯氮平引起的癫痫发作是强直-阵挛型发作，但也可引起肌阵挛发作。剂量小于300mg天时引起癫痫发作的风险为1%～3%；剂量在300～600mgd时发作风险为2.7%；剂量超过600mgd时发作风险为4.4%。由于氯氮平有致癫痫发作的风险，故除非患者在低剂量治疗时对药物反应欠佳，一般情况下不推荐氯氮平治疗剂量超过600mgd。一旦有癫痫发作，需根据临床情况决定是否继续使用氯氮平治疗。卡马西平会增加骨髓抑制的风险，因此不能用于接受氯氮平治疗的患者。当前对于服用氯氮平治疗的患者而言，丙戊酸盐是最安全的预防癫痫发作的抗惊厥药。

抗胆碱能反应：口干，视物模糊，便秘，尿潴留等抗胆碱能作用为氯氮平治疗早期常见的不良反应。

强迫症状：氯氮平会加重强迫症状，这可能与5-HT2受体拮抗有关。加用SSRI类药物通常可以控制强迫症状。

撤药症状：氯氮平慢性治疗期间突然停药，大多数患者常出现撤药症状，表现为胆碱能症状反跳、精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战、震颤、激越和意识紊乱。此外，还有严重运动障碍和肌张力障碍的报道，患者在停用氯氮平5～l4天内出现了严重的肢体、躯干和颈部肌张力障碍和运动障碍，运动不稳，蹒跚步态，吞咽时出现哽噎等。氯氮平的多受体作用可能是产生撤药症状的原因，应该在有严格适应证的情况下逐渐停用氯氮平可减少撤药症状。如果必须即刻停氯氮平，建议患者住院，预防胆碱能反跳症状，使用小剂量氯氮平治疗。

药物相互作用：氯氮平不可与导致骨髓抑制的药物如卡马西平合用。曾有氯氮平与高效价苯二氮

类药物合用引起呼吸抑制的个案报道。因此，服用氯氮平的患者不应合用苯二氮

类药物（尤其不可使用高剂量）。氯氮平主要通过肝CYP1A2酶代谢，其次是CYP3A34，当与能抑制或诱导这些肝药酶的药物合用时会改变氯氮平的血药浓度水平。与氟伏沙明或红霉素合用氯氮平的血药浓度会升高，合用苯巴比妥或苯妥英钠及吸烟的情况下会使氯氮平血药浓度下降。

2.利培酮（Risperidone）

利培酮是继氯氮平之后的第二代SDAs抗精神病药，目前有多种口服剂型（片剂，口服液和缓释剂）和长效针剂（见长效第二代抗精神病药物部分）。1994年在美国和欧洲上市，1997年在我国上市。口服生物利用度为70%～82%，在肝脏内主要经CYP2D6代谢为9-羟利培酮，9-羟利培酮与母药物有同样的药理作用。母药物的血浆峰浓度出现在1小时以内，而9-羟利培酮出现在3小时以内，食物不影响药物在肠道内的吸收比例和程度。血浆蛋白结合率为88%，母药的消除半衰期为3小时，9-羟利培酮为24小时，主要由尿及粪便排出。利培酮有很强的中枢5-HT，尤其是5-HT

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和D2受体的拮抗作用，对D2受体的拮抗作用与氟哌啶醇相似，此外还表现出对α

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和α

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受体的高亲和性，但是对β受体和毒蕈碱样胆碱能受体的亲和性较低。因此对阳性症状的疗效与典型抗精神病药相似，且低剂量时锥体外系不良反应较少，对阴性症状有较好的疗效，镇静作用小，没有明显的抗胆碱能不良反应。目前还没有确切证据可证实利培酮的临床疗效与其血浆水平的关系。常见的不良反应为剂量相关性锥体外系不良反应和血催乳素水平增高，其他常见的不良反应包括镇静、头晕、体重增加等。利培酮常用治疗剂量：2～6mgd。

适应证：急慢性精神分裂症，对首发和多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精神症状均有效；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；治疗双相障碍躁狂发作以及与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

3.奥氮平（Olanzapine）

奥氮平作为氯氮平的衍生物1996年在美国和欧洲上市，1999年进入中国，目前有普通片剂、口崩片，国外有短效肌肉注射针剂和长效针剂。可用奥氮平针剂来治疗精神分裂症或躁狂发作引起的急性兴奋激越症状。

口服后5小时达血浆峰浓度，半衰期为31小时（21～54小时），可以每日一次用药。食物不影响奥氮平的吸收。93%的药物呈蛋白结合形式，年龄、性别或者种族对奥氮平血浆浓度的影响很小，血药浓度与临床疗效的关系不明确。在肝脏经CYPIA2、CYP2D6代谢，尚未发现有药理活性的代谢产物。老年人半衰期延长，主要由尿及粪便排出。奥氮平为多受体作用药物，阻断5-HT

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、D2以及Dl和D4受体，另外还阻断毒蕈碱样胆碱受体（M1）、H1、5-HT

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、5-HT3、α

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